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치료효과를 높이기 위해 기존의 유전자를 조작하여 체내에 주입하려는 시도가 증가합니다. 그러나 창조주께서 인간의 몸을 외부물질로부터 보호하도록 설계하셨기 때문에 이질적인 약물을 환부에 전달하기 어렵습니다.

따라서 약물 그 자체도 중요하지만 약이 환부로 전달될 수 있는 기술, 그리고 창조주께서 허락하신 치료법인 면역이 활성화될 수 환경을 조성해주는 방법들이 더 중요하게 부각되고 있습니다.




유전자 치료제의 문제

유전자 치료제는 인체 밖으로 유전자를 끄집어 내어 치료효과가 배가될 수 있도록 신호전달을 강하게 엔지니어링하여 체내에 다시 주입하는 방법을 사용합니다. 그런데 면역은 기존 몸 속에 있었던 것과 다른 물질이 들어 오면 이를 밖으로 밀어 내는 특성이 있지요. 즉 효능이 탁월한 유전자 치료제를 만들었어도 환부에 전달이 쉽지 않다는 것입니다. 

처음부터헬릭스미스를의심했던이유: 임상의 target이 이상했었습니다. 헬릭스미스의 당뇨병성 족부궤양 치료제의 경우 임상1상의 target이 통증이었는데요. 사실 미국 식약처(FDA)가 보는 승인 기준은 ‘다리 절단 비율의 감소’입니다. 즉 임상의 target이 직접적이지 못했다는 점이 수상했었습니다. 사실 다리에 수십번 주사를 통해 약을 투여해도 독성이 없었다는 것은 면역이 약을 뱉어 버렸다는 것 아닐까요? 그래서 효능도 떨어졌을 것이라는 생각입니다.

설령 헬릭스미스의 임상이 성공적이었어도 임상의 target이 잘못되어 있었기 때문에 미국 FDA가 약의 시판 허가를 내 주지 않을 것이라는 생각도 했었습니다.

인보사도비슷한의심 : 인보사의 무릎연골 치료제도 엉뚱하게 임상 1상 target을 통증으로 잡은 것으로 알고 있습니다. 무릎의 연골줄기세포 유전자를 꺼내 (TGF beta의 순기능을 활용하여) 연골세포의 성장 신호를 강하게 주어 체내에 다시 주입 한다는 idea였는데요. 임상에서 처음부터 무릎연골 재생 효과를 직접 target하지 않았다는 것이 “뭔가 숨기는 것 아닌가?”하는 의심이 있었습니다.

Parakrine effect : 기존의 조직이 주변의 세포를 자신의 것으로 동화시키는 과정에서 나타나는 세포 재생 효과입니다. 무릎연골세포의 재생효과가 조금 나타났다 하더라도 이것은 paracrine effect일 뿐 약물의 효능이라고 보기 어렵습니다. 그리고 임상과정에서 외부의 연골줄기세포를 체내에 주입하면 (새로운 연골세포가 주입됐으니까) 당장 통증은 가라 앉지요. 그래서 trick이라고 생각했었습니다.     

©Biyologlar.com


 



최근 면역항암제의
병용효과가 저조한 이유

면역의 T세포가 항원을 공격할 때 신중합니다. 왜냐하면 T세포는 파괴력이 강해 만일 정상세포를 항원으로 오인하여 공격하면 사람이 몇 시간 안에 죽을 수도 있기 때문입니다. 암세포는 교활해서 이 과정 동안 T세포의 공격을 피합니다. 즉 면역 T세포가 항원여부를 조사하기 위해 knock를 하는 동안 자신이 정상세포인 것처럼 신호를 보내 T세포를 우회할 수 있다는 것이지요. 그래서 암 환자에게는 T세포가 신중하게 생각하지 말고 즉시 공격하도록 조치를 하는데 이를 ‘면역 관문 억제제’(immune checkpoint inhibitor)라고 합니다. 

약물전달이더중요 : 그런데 ‘immune checkpoint inhibitor’만으로는 암 치료 효과가 충분하지 않아 다른 약물을 병용(combination)하는데요. 많이 유행했던 것이 면역세포를 더욱 강화시키는 방법이었습니다. 그런데 그 synergy가 저조합니다. 예를 들어 ‘immune checkpoint inhibitor’가50%정도의 치료 효능이 있을 경우 여기에 면역력을 증강시켜도 항암효능은 52%정도까지 높아지는데 그친다는 것이지요. 그 이유는 면역세포가 강해져도 암세포를 찾아가지 못하기 때문입니다. 장님이라는 것입니다. 즉 약물의 전달(delivery 또는 target) 기능이 중요하다는 것입니다.

©미국 NIH


  

꿈의 신약인 핵산치료제도 전달의 어려움

DNA에서 RNA로 신호가 전달되어 (=transcript) 그 신호대로 단백질이 만들어지는 (=translate) 과정을 거칩니다. 핵산치료제란 이 과정에서 암세포처럼 원치 않는 단백질이 만들어지는 경우 RNA를 조작하여 사전에 이 과정을 차단합니다. 그래서 꿈의 신약이라고 부르지요. 그러나 이것도 체내로 전달하기 어렵다는 한계를 갖고 있습니다.

Oncolytic virus 시도…
여전히 전달의 문제

암세포에 virus를 감염시키면 GMCSF라는 물질을 분비하는데요. 이 경우 면역세포가 암세포를 더 잘 찾을 수 있다고 합니다. 그런데 여기서의 문제는 virus를 혈관에 주입해서 환부로 전달하는 과정에서 virus가 혈액에 투입되는 즉시 죽는다는 것입니다. 신라젠은 여기서 문제가 있었을 것입니다. 그래서 최근에는 virus의 돌연변이를 만들어 혈액 안에서도 살아 남을 수 있는 변종 virus들을 찾는 기술이 개발되고 있습니다.

TGF beta inhibitor에 대한 관심

2017년말 글로벌 제약사인 MSD는 항암제의 최대 걸림돌이 TGF beta라고 언급했습니다. TGF beta는 평소에는 세포 재생 등 긍정적인 역할을 하지만 사람의 몸에 암이 생기면 암 덩이리 주변에 두터운 막을 씌워 항암제의 침투를 방해 합니다. 그래서 암 환자에게 TGF beta의 기능을 억제하면 항암제 및 면역의 기능이 활성화될 수 있는 환경이 조성됩니다. MSD도 큰 흥행을 보이고 있는 면역관문 억제제 ‘키투르다’에 TGF beta inhibitor 병용을 추진하고 있습니다. 

결국 지금은 바이오 산업에서 신약 그 자체의 효능도 중요하지만 면역의 기능이 활성화될 수 있는 환경을 만들어 주는 기술, 그리고 약을 환부에 전달하는 기술이 더 각광받고 있습니다.

김학주

필자 약력
현 KDI 민간 경제자문단 자문위원
현 한동대학교 교수
전 우리자산운용 CIO
전 삼성증권 리서치센터장
전 한국거래소 상장심의위원
전 공무원연금 자산배분위원

2008 아시아머니 한국 최우수 애널리스트
2007 아시아머니 한국 최우수 애널리스트
2006 아시아머니 한국 최우수 애널리스트
2006 매경증권인상 금상 기업분석 부문

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